Наперстянка шерстистая

Наперстянка шертистая (Digitalis lanata Ehrh) - двухлетнее или многолетнее травянистое растение высотой 30—80 см. семейства норичниковых (Scrophulariaceae). Листья продолговато-яйцевидные длиной 6—12, шириной 1,5—3,5 см.

Стеблевые листья ланцетные и меньше по размерам. Соцветие — пирамидальная густая кисть, густо опушенная волосками. Цветки буро-желтые с шаровидновздутым венчиком длиной 20—30 мм. Плод — конусовидная тупая коробочка длиной 8—12 мм. Семена четырехгранно-призматические длиной 1,1—1,3, шириной 0,6 мм.

Цветет и плодоносит в июле—августе. Для промышленных целей культивируется на Северном Кавказе, Украине и Молдавии. В листьях наперстянки шерстистой содержатся следующие сердечные гликозиды: ланатозид А; ланатозид В; ланатозид С; дигитоксин, гитоксин, дигоксин; ланатозид D; ланатозид Е; строспезид; одорозид Н; гиторин; глюкогиторин; веродоксин; глюковеродоксин; дигинатин; глюкогитофукозид; л-ацетил-дигинатин; дезацетил-ланатозид D; гитозид; ланадоксин; глюколанадоксин; а-ацетилгиталоксин; неодигоксин; глюкодеодигоксин. Кардиотонически неактивные гликозиды: ланафолеин; дигифолеин; дигипронин; дигинин. В семенах растения содержится в основном дигиталинум верум и дигитанол-гликозиды; дигифолеин Н, ланафолеин. Помимо того, в семенах и листьях содержатся стероидные сапонины, дигитонин, тигонин.

В медицине из всех индивидуальных гликозидов нашли применение дигиланид С и дигоксин.

Фармакологические свойства

Несмотря наширокое применение наперстянки пурпурной и ее ценные лечебные свойства, все же в ряде случаев применение ее оказывается нецелесообразным. Например, наперстянка пурпурная не показана при наличии повышенной индивидуальной чувствительности к ней, при необходимости быстрого оказания помощи, а также из-за наличия выраженных кумулятивных свойств, затрудняющих правильное дозирование, при ареактивных состояниях по отношению к наперстянке пурпурной. Это обусловливает поиски сердечных средств из других видов наперстянки.

Опыты показали, что биологическая активность 1 г целанида равна 3556 КЕД (по данным Rothlin,— 3571 КЕД). Биологическая активность суммы дигиланидов ABC, выделенных в ВИЛР (А. И. Лесков), равна 2849 КЕД (по данным Rothlin,— 2941 КЕД).

Месье и Сетье провели сравнительное исследование токсичности сердечных гликозидов. Оказалось, что ЛД50 дигиталина для мышей при внутривенном введении равна 9,2 мг/кг, дигоксина — 13,2 мг/кг, цедиланида — 8,1 мг/кг, строфантина — 3 мг/кг. Авторы считают, что мыши являются удобным объектом для стандартизации сердечных гликозидов. Parack, Marech изучали отношение токсических и терапевтических доз различных сердечных гликозидов, а именно дигитоксина, дигоксина, олеандрина, дигиланида В и G-строфантина. Было выяснено, что средняя токсическая доза для всех сердечных гликозидов составляла около 60% минимальной летальной дозы, а средняя терапевтическая была около 15%.

Demole наблюдал нейротоксическое экстра-кардиальное действие дигоксина и дигитоксина в дозе 50—100 у на мышь, обусловленное, по мнению автора, поражением продолговатого мозга и периферической нервной системы. Аналогичный эффект наблюдается и после инъекции ацетили-рованных гликозидов наперстянки шерстистой в дозе 100 у на мышь.

Изучались кумулятивные свойства индивидуальных гликозидов наперстянки шерстистой. Установлено, что дигиланид С кумулирует сильнее, чем дигиланиды А и В (Rothlin), а дигиланид В кумулирует сильнее, чем дигиланид A (Lendle). Ежедневная элиминация дигитоксина из организма равна 7%, дигиланида С — 20% и строфазида — 50%.

Гюбнер и Ниари исследовали кумулятивные свойства сердечных гликозидов на крысах и нашли, что по убывающей силе кумулятивного действия гликозиды располагаются в следующем порядке: дигитоксин, дигиланид С, лигиланид А. Изучение выделения ланатозида С у крыс методом хроматографии на бумаге показало, что при введении 1 у ланатозида С через 24 часа в моче обнаруживается 7,5% введенной дозы. После введения дигитоксина количество кардиоактивных веществ, выделяемых за 24 часа, составляет 2—2,5% введенной дозы.

Бене и Фридман исследовали скорость исчез-новения ланатозида С и дигитоксина из крови крыс. Они обнаружили, что ланатозид С изчезал из крови крыс через 30—60 минут после введения 1 у /кг веса тела, дигитоксин в той же дозе обнаруживался в крови даже через 16 часов и не обнаруживался лишь через 24 часа.

Всасывание в кровь гликозидов наперстянки далеко не одинаково. Исследованиями, проведенными на наркотизированных кошках (Hacken-berg), было показано, что при введении дигила-нидов ABC и гитоксина в двенадцатиперстную кишку через 2 часа всосалось 74% ланатозида А, 35% ланатозида В, ланатозид С всасывался мало и непостоянно, а гитоксин не всасывался совсем. Собакам ланатозид А и В вводили подкожно и внутрь в наименьших дозах, вызывающих бради-кардию и рвоту. Выяснилось, что из желудочно-кишечного тракта всосалось Vis—Ve ланатозида А, V7 ланатозида В, а ланатозид С, введенный внутрь, не оказывал действия даже в дозе, превышающей в 40 раз действующую при подкожном введении.

Исследованиями ряда авторов установлено, что уменьшение биологической активности гликозидов наперстянки при приеме внутрь связано с разрушением их соляной кислотой желудка (Ио-гансен, Гатчер, И. Хано, Я. Серославская) и разложением их в печени (К. Д. Саргин) после всасывания в кровь. На кафедре фармакологии Омского медицинского института проведено исследование изменения биологической активности изоланида (дигиланид С) под влиянием специальной обработки его желудочным и кишечным соками собак (Н. И. Кривцова). Было установлено, что биологическая активность дигиланида под влиянием желудочного сока понизилась на 50%, под влиянием кишечного сока — на 27%. Инактивация гликозида происходит в течение 1 минуты после смешения гликозидов с пищеварительными соками. На основании полученных данных автор полагает, что изоланид, поступающий перорально, теряет активность еще до начала всасывания его в пищеварительном тракте.

Влияние дигиланида С на гемодинамические сдвиги изучалось рядом исследователей. По данным А. И. Лескова, дигиланид С вызывает значительное (в . 1 Уг—2 раза) увеличение амплитуды сердечных сокращений и урежение ритма. Действие на амплитуду проявляется раньше, чем" на ритм. Г. Н. Лакоза установила уменьшение коронарного кровотока у кошек под влиянием дигиланида С (0,05 мг/кг), снимаемое эуфиллином (20 мг/кг). По данным Форгуссон, Сабистон, Греч, дигиланид С не оказывал влияния на декомпенсацию сердца с отеком конечно-стей, легких и асцитом, вызванную у собак наложением соустья между полой веной и аортой ниже отхождения почечных сосудов. Farah и Loomis установили, что ланатозид С, Г-строфантин, дигитоксин (денервация сердца собак) уменьшали экспериментально вызванное трепетание предсердий и приводили их к нормальному ритму.

Rothlin и Kallen изучали связывающую способность сердечных гликозидов с сывороточным альбумином крови человека. Оказалось, что в чистом растворе альбумин связывает около 2,2 у-дигиланида А и дигитоксина, в то время как дигиланид С связывался несколько труднее, а строфазид совсем не обладал этой способностью.

Дигоксин оказывает типичное для сердечных гликозидов кардиотоническое действие (Hilde Grandt). По быстроте действия препарат несколько напоминает К-строфантин. Действие на сердце сильно выражено при устранении всех экстракардиальных факторов, на сердечно-легочном препарате, в особенности при ослаблении функции сердечной мышцы, вызванной хиниди-ном. Токсические дозы дигоксина больше тера-певтических в 4—6 раз, а терапевтические меньше смертельных в 7—10 раз. Следовательно, дигоксин при клиническом применении менее опасен, чем другие гликозиды.

По прочности связывания сердечной мышцей дигоксин занимает среднее положение между строфантином и дигитоксином. Этот факт объясняют способностью дигоксина связываться с альбуминами сыворотки крови, но менее прочно, чем дигитоксин. Известно, также, что сердечная мышца связывает дигоксина в 30 раз больше, чем скелетная. По кумулятивным свойствам дигоксин занимает положение между дигитоксином и строфантином, но ближе к первому. Дигоксин почти полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта.

Melville, Жистер провели исследование влияния дигоксина, ланатозида С и дигитоксина на ЭКГ с целью выяснения механизма возникновения аритмии под влиянием сердечных гликозидов. Опыты проводили на кошках. Гликозиды вводили в дозе 5—200 у в боковой желудочек мозга. После кратковременного угнетения через 15—20 минут у животных развивались возбуждение, усиление диуреза, дефекация, учащение дыхания, на ЭКГ регистрировались аритмии. Одновременное введение в желудочек солей калия не снимало эффекта гликозидов. На основании исследований авторы предполагают, что наблюдающаяся при передозировке сердечных гликозидов аритмия является следствием центрального их действия.

О. Бчайнен, Рокки, Мерфи и др. изучали влияние дигоксина и дигитоксина на содержание калия в плазме артериальной крови у собак до и после введения адреналина. Как показали опыты; адреналин повышает содержание калия в крови на 11,9%. При введении в вену дигитоксин в дозе 0,3 мг/кг и дигоксин в дозе 0,15 мг/кг повышают чувствительность сердца к адреналину и повышают содержание калия крови; последнее, по мнению авторов, является одной из причин возникновения аритмии.

Применение в медицине

Дигиланид С (цедиланид, ланатозид, изоланид) широко применяют в медицине. Он обладает наибольшей широтой терапевтического действия по сравнению с другими сердечными гликозидами. При внутривенном введении действие его развивается почти так же быстро, как и действие строфантина. По эффективности при лечении сердечной недостаточности дигиланид С не уступает строфантину. В отличие от строфантина он мало разлагается в желудочно-кишечном тракте и поэтому оказывает лечебный эффект при приеме внутрь. В отличие от дигитоксина дигиланид С меньше кумулирует и безопасен даже при длительном применении. Ежедневный прием внутрь В дозе 0,25—2 мг не приводит к токсическим явлениям; токсические явления наблюдаются лишь при приеме 2,5—5 мг. По данным Kwit, Gold и Kattek, наблюдавших около 150 больных, получавших дигиланид С, токсические явления были отмечены лишь у 12, из них у 7 больных, получавших гликозид в массивных дозах,— 5 мг на прием.

Дигиланид С вызывает более значительное замедление ритма сердца, укорочение систолы и удлинение диастолы (Калоуд, 1956), чем К-стро-фантин. Препарат успешно применяют также при декомпенсации сердца у детей. Преимуществом дигиланида С перед другими сердечными гликозидами, в частности перед дигитоксином, является быстрота действия. По характеру клинического эффекта он сходен с дигитоксином. Обладает выраженным положительным ино- и тонотроп-ным, отрицательным хроно- и батмотропным действием. Это действие, как известно, присуще и другим сердечным гликозидам, в том числе гли-козидам строфантидинового ряда. По мнению некоторых авторов, дигиланид С при внутривенном введении мало отличается по действию от строфантина, и за рубежом сейчас имеются сто-ронники замены строфантина дигиланидом С. Однако этот вопрос является спорным и в настоящее время, по-видимому, не может быть решен в пользу замены строфантина дигиланидом С, так как имеется ряд существенных отличий в действии этих препаратов. Например, под влиянием дигиланида С коронарное кровообращение в лучшем случае не изменяется, а чаще ухудшается. В то же время под влиянием строфантина в большинстве случаев оно улучшается. Систолическое действие у строфантина выражено сильнее, чем у дигиланида С.

По данным многочисленных клинических наблюдений за рубежом, проведенных в последние три десятилетия, наиболее эффективным лечебным препаратом при лечении сердечной недостаточности, протекающей на фоне пороков сердца, является дигоксин. Дигоксин стал за рубежом одним из самых распространенных средств для лечения сердечных заболеваний. Преимущества дигоксина перед другими сердечными средствами следующие: он быстро всасывается и сохраняет активность при энтеральном введении. Многочисленные клинические наблюдения показали, что наряду с дигитоксином дигоксин является единственным гликозидом наперстянки шерстистой, полностью всасывающимся из кишечника и поэтому обладающим полным терапевтическим действием при пероральном применении. По кли-ническим наблюдениям, лечебные дозы при разньгх способах введения почти одинаковы. Однако по другим свойствам дигоксин существенно отличается от дигитоксина и других сердечных гликозидов, особенно быстротой эффекта. Известно, что после парентерального применения гликозидов строфантидинового ряда эффект наступает через 5—10 минут, а после введения дигитоксина действие развивается через несколько часов.

Продолжительность эффекта сердечных гликозидов зависит от прочности связывания их с белком. Гликозиды с прочной связью, к каким относится дигитоксин, вызывают более продолжительное действие, а вещества со слабой связью, например строфантин, дигоксин,— более кратковременное.

Безопасность применения дигоксина имеет огромное значение для клиники. Гетеропия, появляющаяся до наступления расстройства ритма от введения дигоксина, является сигналом его передозировки. В случае же применения сильно связывающихся с белками гликозидов продолжительного действия появления расстройства ритма оказывается уже запоздалым симптомом, и эти расстройства нормализуются очень медленно. Значение указанного обстоятельства подтверждается еще и тем фактом, что передозировка дигитоксина приводит не только к функциональным, но и к морфологическим изменениям в сердце и других органах. Тошнота, часто появляющаяся еще до наступления расстройств ритма, также является симптомом возможной передозировки. Ввиду слабой связи с сердечной мышцей дигоксин быстро выделяется из организма вне зависимости от способа введения. Через 2 суток после приема последней дозы дигоксин практически полностью исчезает из организма. Этим сроком определяется максимальная про-должительность побочных эффектов.

Препараты шерстистой наперстянки применяют при декомпенсированных пороках сердца, сердечной недостаточности, связанной с гипертонией и нефритом, миокардите и миодегенерации, легочном сердце, при подготовке больных с заболеванием сердца к операциям и родам, при приступах пароксизмальной тахикардии.

Препараты

Целанид (дигиланид С) (Celanidum) (А). Раствор целанида 0,05 % для приема внутрь.

Целанид в таблетках (Tabulettae Celanidi) (А) по 0,00025 г.

Раствор целанида в ампулах по 1 мл 0,02% раствора (А) для внутривенного введения.

Дигоксин в таблетках (Tabulettae Digoxini) (А) по 0,00025 г. Препарат сохраняют в темных склянках, в прохладном, защищенном от света месте. В первый день лечения обычно назначают по 0,00025 г 4—5 раз в день в суточной дозе, равной 1—1,25 мг. На 2-е сутки чаще уменьшают дозу до 3—4 таблеток в день или же оставляют такой же, как и в первый день. На 3-й день назначают 3 таблетки, т. е. 0,75 мг в день. Препарат применяют под контролем электрокардиографического наблюдения за больными. В зависимости от состояния пульса, дыхания, диуреза, общего состояния больного решается вопрос о дозировании препарата. В случае необходимости дозу постепенно понижают, переходят на поддерживающую лечебную дозу, равную 0,5—0,25—0,125 мг (2 таблетки, 1 таблетка, и 1/2 таблетки).

Дигоксин в ампулах (А) по 2 мл 0,025% раствора. Назначают внутривенно, вводят медленно в 10—20 мл 20—40% раствора глюкозы в дозе 0,25—0,5 мг. Для достижения быстрого эффекта вводят внутривенно медленно по 0,5-1 мг (1—2 ампулы), а затем каждые 6 часов вводят половину этого количества также внутривенно или внутрь до компенсации сердечной деятельности

При назначении внутрь пользуются быстрым и медленным методом дигитализации. Быстрый метод предусматривает в качестве начальной дозы введение 0,75—1,5 мг, а в дальнейшем каждые 6 часов — по 0,25—0,75 мг до тех пор, пока частота сокращений сердца не достигнет 70. Медленный метод дигитализации предусматривает введение дозы 0,5—1,5 мг в сутки до наступления полной дигитализации примерно через 5—10 дней. Доза, поддерживающая терапевтический эффект, устанавливается в соответствии с индивидуальной чувствительностью больного и равна примерно 0,25—0,75 мг в сутки.

Доза дигоксина для детей: 0,025 мг на 1 кг веса тела каждые 6 часов до наступления компенсации. В дальнейшем назначают поддерживающую суточную дозу — 0,025 мг/кг, которую принимают дробно в 2 приема поровну. Детям дигоксин рекомендуется назначать не только с терапевтической, но и с профилактической целью, например, при инфекционных заболеваниях, сопровождающихся интоксикацией (пневмония, алиментарный токсикоз и др.).

К общей схеме дозирования дигоксина следует еще добавить, что рекомендованные дозы носят лишь ориентировочный характер и в каждом случае устанавливаются в зависимости от тяжести процесса и индивидуальной чувствительности больного. Например, при гипертиреозе, тирео-токсическом сердце назначают дозы, превышающие указанные более чем на 50%, при приступах пароксизмальной тахикардии вводят 2—3 мл дигоксина внутривенно в один прием. Наоборот, при миокардитах, миодегенерации и коронаро-склерозе требуются меньшее, чем обычно, дозы. Побочные явления при приеме дигоксина те же, что и от других препаратов наперстянки, однако они появляются реже и проходят быстрее.

Первыми признаками передозировки являются отсутствие аппетита, тошнота и рвота, обычно предшествующие более тяжелым явлениям, например расстройствам сердечного ритма. Если такие симптомы появляются уже под влиянием начальной большой дозы, то они обыкновенно имеют временный характер и не мешают продолжению лечения. К более тяжелым побочным явлениям относятся головная боль, утомляемость, расстройства цветоощущения и расстройства сердечного ритма (бигеминия, тригеминия, экстра-систолия и т. п.). Обычно при отмене препарата все эти явления исчезают в течение 1—2 суток.

Дигоксин не рекомендуется назначать при острой, угрожающей жизни недостаточности сердца (в этих случаях применяют строфантин) и сильной тахикардии (показан дигитоксин).

Абицин (Abicinum) (А). Смесь дигиланидов А, В и С, выделенных из листьев наперстянки шерстистой. В 1 г абицина содержится 14 ООО — 16 500 ЛЕД. Срок годности 1 год, после чего стандартизуют биологическим методом повторно. Применяют по 15—20 капель на прием 3 раза в день или в таблетках по 1 таблетке 2 раза в день. Применяют при тех же показаниях, что дигитоксин. Препарат менее токсичен и меньше кумулирует, чем дигитоксин.

Лантозид (Lantosidum) (А). Раствор суммы гликозидов из листьев наперстянки шерстистой. Жидкость желто-зеленого или зеленого цвета. В 1 мл препарата содержится 9—12 ЛЕД, или 1,5—1,6 КЕД. По биологической активности соответствует примерно 0,2 г листьев пурпурной наперстянки. Назначают по 10—20 капель на | прием 2—3 раза в день. В клизмах назначают по 10 капель.

• Rp.: Celanidi 0,00025
  D. t. d. N. 20 in tabul.
  S. По 1 таблетке 2 раза в день до еды за 20—30 минут
• Rp.: Sol. Digoxini 0,025% 2,0
  D. t. d. N. 5 in amp.
  S. По 1 мл внутривенно в 20 мл 20% раствора глюкозы (вводить медленно)
• Rp.: Digoxini 0,00025
  D. t. d. N. 20 in tabul.
  S. По 1 таблетке 1 раз в день до еды за 20—30 минут
• Rp.: Lantosidi 15,0
  D. S. По 10—20 капель на прием
• Rp.: Lantosidi 15,0
  D. S. В клизме по 10 капель 2 раза в день