Желтушник серый

Желтушник серый (Erysimum diffusum Ehrh.) - двухлетнее травянистое растение семейства крестоцветных (Cruciferae), дающее на первом году жизни прикорневую розетку продолговатых, суженных в черешок листьев, на втором году — обычно несколько ветвистых стеблей, достигающих 30—80 см высоты, с очередными, линейнопродолговатыми, цельнокрайними листьями. Цветки мелкие, правильные, желтые в виде кисти, расцветающей постепенно; плод — стручок длиной 4—7 см. Цветет в мае—июне.

Растет в диком виде по всей лесостепной и степной зоне Европейской части нашей страны, Средней Азии, в Крыму, на Северном Кавказе. Культивируется на Украине и в Краснодарском крае. Для промышленных целей используют цветущую траву растения. Ее заготавливают в фазе цветения, сушат в сушилках при температуре 40—60°. Хранят по списку Б.

Все части растения содержат сердечные гликозиды. Наибольшее количество их найдено в цветках и семенах — 2—6%, листья содержат 1—1,5%, стебли — 0,5—0,7 % и корни — до 0,2%. Наибольшее количество сердечных гликозидов содержится в периоде бутонизации и цветения растения. Из травы и семян желтушника серого выделены гликозиды эризимин (0,2—1%) и эризимозид. Семена желтушника содержат до 30—40% жирного масла, в состав которого входит до 48,96% олеиновой кислоты, 32,26% — эруковой, 11,69% — пальмитиновой, 4,48% — линолевой, 2,61% — линоленовой.

Для медицинских целей используют два гликозида желтушника — эризимин и эризимозид. Эризимин при гидролизе расщепляется на строфантидин и дигитоксозу (П. М. Лошкарев), эризимозид является биозидом и при гидролизе дает строфантидин, дигитоксозу и глюкозу (Н. К. Абубакиров).

Фармакологические свойства эризимина

Биологическая активность эризимина равна (лабораторный образец) 57 000—60 000 ЛЕД, или 10 600 КЕД (А. Д. Турова, В. В. Бережинская); по биологической активности эризимин занимает одно из первых мест среди других сердечных гликозидов.

При введении в вену бедра ненаркотизирован-ным кошкам эризимин в дозе 0,03—0,08 мг/кг вызывает успокоение животных. При увеличении дозы до 0,12 мг/кг эризимин через 15—30 минут вызывает у животных токсические явления: рвоту, одышку, сердечную аритмию.

При введении дозы 0,16 мг/кг у кошек развиваются судороги и животные погибают от остановки сердца в состоянии систолы.

Эризимин по сравнению с другими сердечными гликозидами обладает средней токсичностью. Так, наибольшая переносимая доза строфантина равна 0,3—0,4 КЕД (Н. П. Покровская), цимарина — 0,6 КЕД, фолинерина (нериолина) — 0,25 КЕД, а эризимина — 0,33 КЕД.

Кумулятивные свойства эризимина изучали на кошках, которым предварительно вводили эризимин в количестве 40% смертельной дозы. На 4-й день элиминировалось 90% введенной дозы.

В опытах на кошках под мединаловым наркозом эризимин в дозе 0,02 мг/кг повышал артериальное давление на 10—25 мм рт. ст. в течение 10—15 минут.

Гипертензивный эффект эризимина уменьшался при перерезке блуждающих нервов на шее и спинного мозга ниже атланта. Это позволяет предполагать, что в механизме повышения артериального давления участвуют сосудистые центры продолговатого и спинного мозга.

Влияние эризимина на сосуды изучали методом, примененным И. И. Дочевским в лаборатории И. И. Павлова. У кролика на шее перерезали правый симпатический нерв. Правое ухо тотчас становилось теплее на ощупь, сосуды его заметно расширялись, в результате чего отчетливо выделялась сосудистая сеть. Сосуды левого уха оставались без изменений. Спустя 15—18 минут кролику подкожно вводили раствор эризимина. При дозе 0,04 мг/кг наступало расширение сосудов левого уха. При увеличении дозы до 0,08—0,12 мг/кг отмечалось сужение сосудов левого уха. Оно становилось бледным. Сосуды правого уха оставались все время расширенными. Следовательно, действие эризимина на сосуды осуществляется через нервную систему.

Действие эризимина на сосуды сердца изучали по методу Лангендорфа—Бочарова и по способу Кравкова.

Влияние эризимина на сердечную деятельность изучали в условиях опыта сердца in situ кошек. Введение дозы 0,008—0,02 мг/кг вызывало увеличение амплитуды сердечных сокращений в 2—3 раза и урежало ритм сокращений сердца.

При введении 0,03—0,04 мг/кг после терапевтической фазы наступала токсическая фаза действия. Наблюдались учащение ритма, неравномерные по силе сокращения сердца, аритмия типа бигеминии, тригеминии, нередко полная диссо-циация сокращений предсердий и желудочков. Сердце останавливалось в фазе систолы.

Таким образом, для терапевтической фазы действия эризимина характерно положительное ино- и тонотропное и отрицательное хронотропное действие. Такое действие оставалось и после перерезки блуждающих нервов и атропинизации, но было менее выраженным. Это обстоятельство позволяет предположить, что в механизме действия эризимина на сердце имеет значение как центральная нервная система, так и периферический нервно-мышечный аппарат сердца. Такое предположение подтверждается электрокардиографическими исследованиями. Установлено изменение электрокардиограммы, в основном характерное для гликозидов группы дигиталиса. В зависимости от дозы отмечались большее или меньшее удлинение интервала R—R и относительное укорочение интервала Q—Т, углубление зубца S и уменьшение систолического показателя, а при токсических дозах его увеличение.

Как известно, сердечные гликозиды, особенно строфантин, довольно широко применяются при инфарктах миокарда. В связи с этим изучали сравнительное влияние эризимина и К-строфантина в условиях экспериментального нарушения коронарного хровообращения в острых и хронических опытах на кроликах (Т. В. Селаври). Нарушение венечного кровообращения вызывалось перевязкой нисходящей ветви левой венечной артерии на уровне нижнего края ушка левого предсердия в условиях опыта сердца in situ.

Опыты показали, что эризимин и строфантин в малых дозах (0,18 и 0,106 КЕД/кг соответственно) оказывают положительное действие на ослабленную сердечную деятельность, вызванную перевязкой коронарной артерии. Особенно отчетливо выявилось положительное действие гликозидов на ритм сердечной деятельности: сокращения замедлялись и аритмия наблюдалась реже.

Эризимин и К-строфантин умеренно повышали амплитуду сердечных сокращений в остром периоде нарушения венечного кровообращения, что, по-видимому, способствовало улучшению коллатерального кровообращения в сердечной мышце. Наблюдалось повышение вольтажа зубцов ЭКГ, что можно рассматривать как результат улучшения питания миокарда. Эризимин и строфантин понижали систолический показатель, увеличенный после перевязки венечной артерии, что свидетельствовало об улучшении сократимости миокарда.

Опыты показывали также, что стабилизация электрокардиографических изменений у кроликов с экспериментальным инфарктом миокарда при лечении сердечными гликозидами наступала раньше, чем у контрольных животных. Это указывает на то, что острый период нарушений в миокарде заканчивался при лечении гликозидами раньше, чем в контроле. Следовательно, сердечные гликозиды усиливают репаративные процессы в поврежденной сердечной мишце. Существенных различий в действии К-строфантина и эризимина при экспериментальном инфаркте миокарда не отмечено.

Одновременно исследовали также влияние К-строфантина и эризимина на тканевое дыхание миокарда в условиях экспериментального нарушения коронарного кровообращения у кроликов (табл. 5). Как видно из табл. 6, под влиянием эризимина наблюдается активизация тканевого дыхания, что в данном случае можно рассматривать как усиление защитной реакции миокарда под действием сердечных гликозидов в ответ на острое нарушение коронарного кровообращения.

Полученные результаты не лишены клинического интереса. Указания ряда клиницистов (А. И. Воронов, А. И. Галибина, 1955; Г. И. Шолохова, 1957; А. Д. Визир, 1958) на облегчение загрудинных болей под действием сердечных гликозидов (в частности, эризимина) у больных стенокардией и острым инфарктом миокарда можно связать, учитывая данные эксперимента, с улучшением окислительных процессов в миокарде.

Применение в медицине

В клинической практике часто наблюдается индивидуальная непереносимость больными некоторых препаратов, например строфантина и дигиталиса. Встречаются так называемые «дигиталисоустойчивые» больные, у которых применение дигиталиса не оказывает обычного действия на сердечно-сосудистую систему. В некоторых случаях необходимо быстро прекращать лечение дигиталисом ввиду появления диспепсических расстройств или наступления брадикардии, бигеминии. Поэтому выбор сердечных средств должен быть строго индивидуальным, а ассортимент пре-паратов разнообразным. Одним из препаратов выбора является эризимин.

Эризимин изучали проф. А. Г. Гукасян, А. Ю. Иванова и Е. С. Богородская у больных с митральными пороками сердца, сердечно-сосудистой недостаточностью I—II и III степени, с ате-росклеротическим кардиосклерозом и сердечно-легочной недостаточностью III степени. Препарат вводили в вену в дозе 0,5—1 мл 0,033% раствора активностью 20 ЛЕД в 1 мл. У большинства больных после применения эризимина наступило улучшение общего состояния, уменьшились отеки, одышка, цианоз, пульс постепенно становился реже, скорость кровотока увеличивалась. У больных гипертонической болезнью, стенокардией, кардиосклерозом, сердечно-сосудистой недоста-точностью III степени исчезали боли в области сердца, артериальное давление понижалось, исчезал асцит, увеличивался диурез, уменьшались отеки. Увеличение диуреза исследователи связывают с усиленной работой сердца. Скорость наступления терапевтического эффекта была неодинаковой и зависела от индивидуальных особенностей больного и степени развития заболевания. Особенно быстро эризимин действовал у больных с нарушением кровообращения I и II степени, несколько медленнее — при нарушениях III степени. В среднем терапевтический эффект от эризимина наступал на 6—8-й день лечения. Побочных явлений не отмечалось.

В дальнейшем эризимин широко изучался и применялся в клинике рядом других клиницистов (Б. Е. Вотчал, И. Н. Рыбкин, А. М. Воронов, А. И. Галибина, Н. И. Соломченко, В. П. Померанцев, Г. И. Шолохова, С. С. Миндлин, Н. С. Кельгинбаев и др.) при ревматических пороках сердца, легочно-сердечной недостаточности, сердечной недостаточности, при кардиосклерозе, на фоне гипертонической болезни и без нее. Этими исследованиями было установлено, что эризимин является высокоактивным сердечным средством; по терапевтическому эффекту он не уступает строфантину, действует несколько мягче и медленнее его, менее токсичен, чем строфантин, в 2—3 раза реже вызывает бигеминию и экстра-систолию (Б. Е. Вотчал). Эризимин выгодно отличается от дигиталиса положительным влиянием на коронарными кровоток, что позволило применять его при острой и хронической коронарной недостаточности (Г. И. Шолохова); эризимин не подавляет выработки импульсов в синусовом узле — при нормальной частоте ритма, не ухудшает проводимости по атрио-вентрикулярному пучку при брадиаритмии, устраняет предсердную экстрасистолию, не вызывает дальнейшего ухуд-шения уже нарушенной внутрижелудочковой проводимости. Эффективность эризимина сравнительно высока при мерцательной аритмии, особенно при тахиаритмической форме. В последнем случае он переводит тахисистолическую форму аритмии в брадиаритмическую.

Эризимин менее эффективен при митрально-аортальных пороках и легочном сердце с нарушением кровообращения III степени. Основными показаниями для его применения являются митральные пороки, гипертоническая болезнь и атеросклеротический кардиосклероз, протекающие с нарушением кровообращения II-III степени. Возможные осложнения и меры предосторожности те же, что и для других сердечных гликозидов.

Препараты

Эризимин (Erysiminum) (А). Белый со слегка сероватым или желтоватым оттенком кристаллический порошок, труднорастворимый в воде. Биологическая активность эризимина (промышленный выпуск) составляет 48 ООО—60 ООО ЛЕД, или 10 000 КЕД. Высшие дозы: разовая 0,00033 г (0,33 мг), суточная 0,00066 г (0,66 мг). Выпускают R ампулах для инъекций с содержанием в 1 ампуле 0,00033 г эризимина в водном растворе с добавлением 5% спирта. В 1 мл ампулированного эризимина содержится 16—20 ЛЕД, или 2,6—3 КЕД. Биологическая активность ампулированного эризимина контролируется ежегодно. Эризимин вводят внутривенно по 0,5—1 мл раствора в концентрации 1:3000 (0,33 мг кристаллического гли-козида), в 20 мл 40% раствора глюкозы. Вводят медленно.

• Rp.: Sol. Erysimini 0,033% 1,0
  D. t. d. N. 6 in amp.
  S. Для внутривенного введения по 1 мл 1 раз в день

Фармакологические свойства эризимозида

Биологическая активность 1 г эризимозида при исследовании на лягушках (метод Государственной фармакопеи СССР) равна 66 200 ЛЕД, на кошках (метод Вингардена) — 10 074 КЕД. По активности препарат близок эризимину (57 400 ЛЕД). Эризимозид несколько менее токсичен, чем эризимин.

Исследование кумулятивных свойств эризимозида показало, что при предварительном введении 40% смертельной дозы через сутки кумулятивный остаток равен 9%, через 2 суток — 12,2%, через 3 суток — 23,7%, через 4 суток — 8,1%. Эризимин через 3 суток практически не кумулирует, тогда как эризимозид кумулирует еще на 23,7%; строфантин выделяется при этих условиях опыта через 3 дня.

В связи с тем что кумулятивные свойства у эризимозида выражены значительно, мы выяснили степень потери его активности в желудочно-кишечном тракте и возможность использования препарата в медицинской практике для применения внутрь. При введении эризимозида кошкам натощак внутрь через зонд наибольшей переносимой дозой, не вызывающей рвоты, оказалась доза 0,5 мг/кг, т. е. в 10 раз больше, чем при введении в вену; наименьшая смертельная доза — 1,3 мг/иг, т. е. больше, чем при введении в вену. Рвота после введения эризимозида внутрь часто наступала через 3—4 часа и более, тогда как при введении препарата в вену она наступала всегда быстро, особенно после введения больших доз — 0,1—0,12 мг/кг. Более позднее наступление рвоты при введении внутрь, чем при введении в вену, можно связать с медленным всасыванием в кровь и постепенным развитием действия гликозида. Если судить по времени появления рвоты и ее интенсивности, можно предполагать, что полное развитие действия гликозида при введении внутрь наступает через 3—4 часа. Однако другие симптомы действия (беспокойство, усиление слюноотделения) выявляются уже через 3—5 минут.

У наркотизированных кошек эризимозид в дозе 0,01—0,05 мг/kr вызывал небольшое повышение артериального давления. Наибольшее уре-жение ритма сердца развивалось на 30—40-й минуте и достигало 30% от исходной частоты. Амплитуда пульсовой волны увеличивалась. Дыхание под влиянием эризимозида возбуждалось. В дозе 0,1 мг,хг эризимозид повышал артериальное давление на 10—15% с одновременным увеличением амплитуды пульсовой волны почти в 2 раза, сердечные сокращения урежались на 10—12% и более; через 3—4 минуты наступала токсическая фаза действия, амплитуда пульсовой волны внезапно уменьшалась, появлялись вагус-пульс, аритмия, сильные колебания артериального давления. Животные погибали через 8—10 минут.

Применение в медицине

Эризимозид применяют при хронической недостаточности кровообращения I и II степени.

Клиническое испытание эризимозида было проведено впервые на базе II терапевтического отделения 10-й Городской клинической больницы Ташкента (И. Ф. Фатхулаев и др.).

При длительном курсовом лечении эризимозид назначали больным с нарушением кровообращения I и IIA стадии по 1 таблетке (по 0,5мг) Или по 10—15 капель (0,2% спиртового раствора) 2 раза в день внутрь. Часть больных с нарушением кровообращения IIА и IIБ стадии получали по 2 таблетки 2 раза в день; в некоторых случаях эризимозид назначали до 6 таблеток в сутки и по 30 капель 2—3 раза в день. Под влиянием эризимозида у больных значительно уменьшились отеки, повысился диурез. Эризимозид оказался эффективным у 41 из 52 больных.

Представляют интерес наблюдения за показателями спирометрии, проведенные у 40 больных. Из них у 27 под влиянием эризимозида отмечалось увеличение жизненной емкости легких на 15—25%.

Изучение изменений на ЭКГ в динамике проводили у 42 больных. У большинства из них наблюдались характерные возникающие при введении сердечных гликозидов изменения показателей ЭКГ: удлинение интервала Р—Q, некоторое увеличение зубца Р, уменьшение систолического показателя, урежение сердечных сокращений, изменения интервала S—7" и зубца Т.

Отсутствие эффекта при лечении эризимозидом наблюдалось в случаях, когда у больных с нарушением кровообращения имелись сопутствующие заболевания (пневмония, тиреотоксикоз; легочное сердце, цирроз печени и т. д.). Как правило, больные хорошо переносили эризимозид. При длительном приеме препарата (30 дней и более) только у 3 из 52 больных отмечались тошнота и рвота (признаки кумуляции).

По данным автора, новый сердечный гликозид эризимозид является эффективным при лечении больных с нарушенным кровообращением I и II стадии.

При нарушении кровообращения IIБ стадии препарат оказывает терапевтический эффект в больших дозах. При нарушении кровообращения III стадии препарат оказался неэффективным.

Наилучший эффект от действия эризимозида отмечен у больных с нарушениями кровообращения в связи с пороками сердца без активного ревматизма, а также при атеросклеротическом кардиосклерозе, в меньшей степени — при легочно-сердечной недостаточности.

Наилучший терапевтический эффект при лечении больных с нарушением кровообращения IIА и IIБ стадии достигается путем назначения препарата в виде 0,2% спиртового раствора по 30 капель 2—3 раза в день или по 1 мг 2—3 раза в день. Курс лечения 20—30 дней в зависимости от тяжести состояния больного.

Клиническое испытание эризимозида проводили также в госпитальной терапевтической клинике Калининского медицинского института (И. Б. Шулутко, Л. С. Карасева). Наблюдения показали, что эризимозид параллельно с улучшением клинического течения заболевания оказывает положительное влияние на течение некоторых биохимических процессов у больных. Так, если общий белок крови у больных до лечения в среднем был в границах нормы и составлял 7,7%, то после лечения наметилась тенденция к его увеличению — он стал 8,1%. Было выяснено, что при систематическом применении эризимозид устраняет диспротеинемию. У большинства больных повышалось содержание альбуминов вследствие уменьшения содержания глобулинов.

Общий холестерин крови имел тенденцию к понижению. До лечения эризимозидом он был равен 201,8 мг%, после курса лечения — 173,5 мг%.

Содержание калия и кальция в крови обычно после лечения несколько повышалось. Исследование уробилина в моче показало, что после лечения он обнаруживается у больных реже. Улучшилось функциональное состояние сердечно-сосудистой системы, повышалось венозное давление, нормализовалась скорость кровотока. Устранялись или уменьшались функциональные нарушения капиллярного кровообращения.

Данные электро-, фоно-, баллистокардио-граммы и пьезографии подтвердили благоприятное действие эризимозида на функциональное состояние миокарда и сосудов. Наблюдался выраженный диуретический эффект.

При сопоставлении рузультатов лечения больных с недостаточностью кровообращения эризимозидом и дигитоксином установлено более мягкое действие эризимозида на сердечно-сосудистую систему, но достаточно эффективное при НА и ИБ стадии нарушения кровообращения. Эризимозид является более сильным диуретическим средством и переносится больными лучше, чем дигитоксин.

Наблюдения, проведенные в Черновицком медицинском институте, подтвердили данные других лечебных учреждений о положительном действии эризимозида.

В процессе лечения эризимозидом у больных исследовали функциональное состояние капиллярной системы, причем у большинства больных отмечено его улучшение: уменьшалось количество функционирующих капилляров, исчезали или уменьшались синюшность и мутность фона поля зрения, спастически-атоническое и атоническое состояние капиллярных петель, нормализовался капиллярный кровоток. Лучшие сдвиги в капиллярной системе наблюдались у больных с более легким течением заболевания.

Таким образом, клиническое испытание подтвердило экспериментальные данные о высокой кардиотонической активности эризимозида. В отличие от других сердечных гликозидов строфантидинового ряда он в меньшей степени теряет биологическую активность при приеме внутрь, действие его развивается медленно, что обеспечивает длительный эффект.

По характеру действия эризимозид располагается между строфантином и дигитоксином, ближе к последнему. В отличие от дигитоксина он менее токсичен.

• Rp.: Erysimosidi 0,0005
  D. t. d. N. 15 in tabul.
  S. По 1 таблетке 2—3 раза в день до еды за 20—30 минут
• Rp.: Sol. Erysimosidi Spirituosae 0,2% 20,0
  D.S. По 20 капель 2—3 раза в день до еды